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Logistic回归分析法及ROC曲线分析法在哌拉西林他唑巴坦过敏反应分析中的应用论文(附论文PDF版下载)

发布时间:2019-01-28 15:28:07 来源:职称论 我要评论














职称论(zhichenglun.com):
 
[摘要] 目的:探讨与抗菌药物哌拉西林他唑巴坦过敏反应有关的危险因素,为预防过敏反应的发生提供参考。方法:收集2012-2017年某院使用哌拉西林他唑巴坦发生过敏反应的病历59份作为试验组,并随机抽取同期使用该药未发生过敏反应的126份病例作为对照组,对致过敏的可能危险因素进行单因素分析、ROC 曲线分析及多因素非条件 Logistic回归分析。结果:单因素分析结果显示,患者年龄、过敏史、输液浓度、滴速等4 个因素试验组与对照组之间的差异有统计学意义(P< 0.05);ROC 曲线分析结果显示,连续性变量患者年龄对是否发生过敏反应的预测价值有限,曲线下面积(AUC)为0.428,截断值78.5岁处敏感度为0.220,特异性为0.833;多因素非条件二元 Logistic回归分析结果显示,患者过敏史、输液浓度、滴速为哌拉西林他唑巴坦致过敏反应的独立危险因素,而患者年龄不是该药致过敏反应的独立危险因素。结论:使用哌拉西林他唑巴  坦过程中,应当加强致过敏反应相关的患者过敏史、输液浓度、滴速等危险因素的重视和干预,更好地预防过敏反应的发生。
 
[关键词] 哌拉西林他唑巴坦;过敏反应;危险因素;ROC;Logistic回归
 
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TheapplicationoflogisticregressionmethodandROCcurveanalysisinidentifyingriskfactors ofpiperacillin-tazobactaminducedallergicreactions
PENG Yuan-qiu1,ZHENG Tian-yin2,ZHAO Chun-jing1,QIAN Yan1,LIU Rui1,WANG Na1 (1.Depart- mentofPharmacy,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqing MedicalUniversity,Chongqing400010,China;2.Department ofPharmacy,Children’sHospitalofChongqing MedicalUniversity,Chongqing401122,China)
ABSTRACT:OBJECTIVE  Toinvestigaterelatedriskfactorsofpiperacillin-tazobactaminducedallergicreaction,andprovidea referenceforthepreventionofthereaction.METHODS  Totally59clinicalmedicalrecordsofpiperacillin-tazobactaminduced allergicreactionswerecollectedinourhospitalduring2012-2017asexperimentalgroup;126medicalrecordswithoutpiperacil- lin-tazobactaminducedallergicreactionduringthesameperiodwereincludedascontrolgroup.Thesinglefactoranalysis,ROC curveanalysisandmultivariatelogisticregressionanalysiswereconductedforthepotentialriskfactorsofpiperacillin-tazobac- taminducedallergicreaction.RESULTS  Resultsofsinglefactoranalysisshowedthattherewasstatisticalsignificancein4fac- torsincludingthepatientage,historyofallergy,concentrationofthepreparationanddrippingspeedbetweenexperimental groupandcontrolgroup(P<0.05).ROCcurveanalysisindicatedthatthecontinuousvariablepatientagehadlimitedpredictive valueintheincidenceofallergicreaction,whichresultinginaAUC0.428andacutoffpointage78.5(sensitivity0.22,speci- ficity0.833).Multivariateregressionanalysisshowedthathistoryofallergy,concentrationofthepreparationanddripping speedwereindependentriskfactorstopiperacillin-tazobactaminducedallergicreaction,whilethepatientagewasnottheinde- pendentriskfactortopiperacillin-tazobactaminducedallergicreaction.CONCLUSION  Duringtheapplicationofpiperacillin- tazobactam,greatimportanceshouldbeattachedandinterventionshouldbecarriedoutfortheriskfactors,includinghistoryof allergy,theconcentrationofpreparationanddrippingspeed,soastopreventallergicreactionseffectively.                             
KEY WORDS:piperacillin-tazobactam;allergicreactions;riskfactor;ROC;logisticregression
 
哌拉西林/他唑巴坦(TZP)是一个广谱的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂,在医院内应用非常广泛,用于各种严重感染的一线治疗,如腹腔内感染,泌尿道感染,妇科感染,医院获得性肺炎,皮肤和软组织感染等[1-2];此外,该药还与氨基糖苷类药物联合用于患中性粒细胞减少症患者的细菌感染[3]。
 
现有文献报道,哌拉西林他唑巴坦常见(1≤ 发生率<10%)的不良反应为胃肠系统异常(腹泻、恶心、呕吐等)和皮疹等过敏反应[4-5]。重庆医科大学附属第二医院(以下简称我院)现有的哌拉西林他唑巴坦制剂为注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠(4.0g∶0.5g=8∶1),规格为4.5g/支,珠海联邦制药股份有限公司生产,商品名联邦他唑仙,是我院抗菌药物结构重要的组成部分,也是用量排名十分靠前的药品之一, 而在2012-2017年6 年间我院报送给国家药品不良反应监测系统的共1130条药品不良反应报告表中,哌 拉 西 林 他 唑 巴 坦 (联 邦 他 唑 仙 )占 69 条(6.11%),其中绝大多数不良反应报告为皮疹、皮肤红斑等皮肤过敏反应(59 条,5.22% ),是我院报告药品不良反应例数最多的药品之一。哌拉西林他唑 巴坦过敏反应轻者引起轻度的皮肤损害,重者可导致过敏性休克等严重后果[6]。因此,有必要对哌拉西林他唑巴坦除制剂质量本身(无法干预)以外其他 可人为干预或调整的过敏反应相关因素进行分析, 从而为使用该药的患者进行过敏反应的预判和干预,为指导该药的临床用药、预防过敏反应提供参考。
 
1 资料和方法
 
1.1  资料来源  从国家药品不良反应监测系统收集2012 年-2017 年我院住院患者输注哌拉西林他唑巴坦发生过敏反应的所有病历共59 份作为试验组,并随机抽取同期输注哌拉西林他唑巴坦未发生过敏反应的住院病历126份作为对照组。
 
1.2  调查方法  采用回顾性分析方法,在我院电子病历系统和护理病历系统查阅患者病历资料,提取性别、年龄、体重、过敏史、肾功能检测、溶媒、输液浓度、滴速等方面的信息[6-8]。
 
1.3  统计学方法  采用SPSS22.0 统计软件对数据进行统计分析。计量资料采用t检验,计数资料采用 2 检验。以过敏反应发生与否为因变量,以“1.2”项下提取的各个因素为自变量进行单因素分析。对单因素分析中试验组与对照组组间差异有显著性(P<0.05)的分类变量进行多因素非条件二元 Logistic回归分 析,对 连续变量进行 ROC 曲线分析,根据 ROC 曲线分析的结果取截断值,将连续变量转换为分类变量后再次进行多因素非条件二元Logistic回归分析[9]。

2.结 果
 
2.1  病例及用药的一般情况 共分析病例185例,其中发生过敏反应例数59 例(占31.89%),未发生例数126例(68.11%)。其中女性88例(47.57%),男性 97 例 (52.43% );患 者平均年龄为 (63.35± 15.63)岁;平均体质量为(57.84±7.60)kg;感染部位较为复杂,包括呼吸道、泌尿道、腹腔内、骨关节、皮肤软组织、胰腺炎、血液系统等;绝大多数病例采用0.9% 氯 化 钠 注 射 液 作 为 溶 媒 (182 例,占 98.38%),少数病例采用5% 葡萄糖注射液作为溶媒(3 例,占1.62% );26 例有过敏史(占14.05% ),159例无过敏史(占85.95%);肾功能正常者115 例
(占62.16%),肾功能异常者70 例(占37.84% );大部分病例以哌拉西林他唑巴坦4.5g 溶于100 mL溶媒静滴,即输液浓度为45 mg·mL-1 (168 例,占 90.81%),少数病例以哌拉西林他唑巴坦4.5g 溶于250 mL 溶媒静滴,即输液浓度为18 mg·mL-1(17例,占9.19%);滴速15~24 滴/min(100~160 min内输完)者53例(占28.65%),滴速25~40 滴/ min(60~100 min内输完)者132例(占71.35%)。 2.2  单因素分析结果 将数据分为试验组(发生过敏反应组)和对照组(未发生过敏反应组),对可能危 险因素中的连续变量年龄和体质量进行t 检验;对其他分类变量进行 2 检验。t 检验结果显示,患者年龄在试验组与对照组组间的差异有显著性(P< 0.05),而患者体重在试验组与对照组组间的差异无显著性(P>0.05)(表1)。 2  检验结果显示,患者过敏史、输液浓度、滴速在试验组与对照组组间的差异有统计学意义(P<0.05),而患者性别、肾功能、溶媒在试验组与对照组组间的差异无显著性(P> 0.05)(表2)。

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2.3  ROC 曲线分析结果  根据单因素分析所得的结果,连续变量患者年龄在试验组和对照组间差异有显著性(P<0.05),可能是哌拉西林他唑巴坦致过敏反应的危险因素,采用 ROC 曲线分析法研究患者年龄对哌拉西林他唑巴坦致过敏反应的预测情况,并得到各年龄点的坐标(对过敏反应预测的敏感度和1-特异性)。ROC 曲线分析法的结果显示,连续性变量患者年龄对是否发生过敏反应的预测价值不显著,曲线下面积(AUC)为0.428,渐进 Sig 值为 0.115(P>0.05),截断值处敏感度为0.220,特异性为0.833,约登指数(Youdenindex)为0.054,截断值为78.5岁(图1)。
 

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患者年龄预测哌拉西林他唑巴坦致过敏反应的 ROC 曲线Fig1  ROCcurveofpatientagesforpredictingpiperacillin-tazobac- taminducedallergicreaction
 
2.4  多因素非条件二元 Logistic 回归分析结果 以单因素分析及 ROC 曲线分析所得的结果为基础,以患者年龄、过敏史、输液浓度、滴速为自变量进行多因素非条件二元 Logistic回归分析,变量及赋值情况见表3;各变量以第一个值(0或<78.5岁)作为参考类别,方法采用“enter”,Logistic回归分析结果见表4,从该表可以看出,年龄对过敏反应发生与否影响不显著(P>0.05),与 ROC 曲线分析的结果一致,而患者过敏史、输液浓度、滴速是哌拉西林他唑巴坦致过敏反应的独立危险因素(P<0.05);
 
Logistic回归模型的 Hosmer-Lemeshow 拟合优度检测(H-L 拟合优度检验)显著性为0.331,说明模型拟合度较好(P>0.05);剔除自变量患者年龄后,适用于 H-L 拟合优度检验的列联表显示,根据本方法建立的 Logistic 回归模型得到的期望值与观察值基本一致(表5)。

 
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表3 变量及赋值情况
Tab3  Variablesandassignments

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3 讨 论
 
3.1  单因素分析与 ROC 曲线分析及 Logistic回归分析关于患者年龄分析结果不一致的原因  哌拉西林他唑巴坦致过敏反应可能危险因素的单因素分析中,t检验结果表明体质量对是否发生过敏反应影响不大(P>0.05);2 检验结果表明患者性别、肾功能、溶媒对是否发生过敏反应影响不大(P>0.05)。

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从单因素分析得知患者年龄、过敏史、输液浓度、滴速可能是哌拉西林他唑巴坦致过敏反应的危险因素(P<0.05)。随 后对连续变量患者年龄进行的 ROC 曲线分析及多因素非条件二元 Logistic回归分析的结果一致,而与单因素分析结果不一致,显示患者年龄与过 敏 反 应 发 生 与 否 关 系 不 大 (P > 0.05),造成这一差异的原因,很有可能是因为各个自变量间的相互影响或其他混杂因子的影响在单因素分析中都被排除在外导致的[9-10],ROC 曲线分析结果非常直观地显示了患者年龄与过敏反应的发生二者之间不是简单的线性或对数转换后的线性关系,而呈现出一种复杂的关系。多因素非条件二元Logistic回归分析充分考虑了其他自变量与患者年龄之间的相互影响,分析结果显示年龄不是哌拉西林他唑巴坦致过敏反应的独立危险因素。ROC 曲线分析法与 Logistic回归分析法的结果一致,可以认为患者年龄与哌拉西林他唑巴坦过敏反应的发生与否无关。
 
3.2  患者过敏史、输液浓度、滴速等自变量对哌拉西林他唑巴坦过敏反应的影响  Logistic回归分析结果显示患者过敏史、输液浓度、滴速是哌拉西林他唑巴坦致过敏反应的独立危险因素(P<0.05);在静脉滴注哌拉西林他唑巴坦时,有过敏史的患者发生过敏反应的风险是无过敏史患者的7.728倍,输液浓度为45 mg·mL-1 的患者发生过敏反应的风险是输液浓度为18 mg·mL-1 的患者的12.223倍,滴速为25~40 滴/min(60~100 min 内输完)的患者发160 min内输完)的患者的9.948倍。本方法建立的 Logistic回 归模型 H-L 拟合优度检验显著性为 0.331(P>0.05),说明模型拟合度较好。
 
3.3  本文研究结果对临床应用哌拉西林他唑巴坦时预防过敏发应发生的启示 过敏反应,尤其是过敏性休克,是青霉素类抗生素最主要的不良反应,可 引起患者皮肤瘙痒、呼吸急促、血压下降甚至死亡, 已成为全球性的公共卫生问题[11]。众所周知,青霉素类抗生素β-内酰胺母核降解产生的主要抗原决定簇和次要抗原决定簇是青霉素类抗生素发生过敏反应的基础,该类抗生素的 R 侧链也可作为抗原决定簇诱导过敏反应的发生,此外,药品制剂生产过程中引入的杂质或原料药的一些降解产物也可能引发过敏反应[12-13]。通常情况下,以上因素是相对固定不变的,而同样的药品用于不同的患者身上,其可能发生过敏反应,也可能不发生过敏反应,我们的研究结果显示,患者过敏史、输液浓度、滴速是哌拉西林他唑巴坦致过敏反应的独立危险因素,因此,在临床实践中,可以采取通过以下措施,减少或预防过敏反应的发生:(1)给药前询问患者过敏史,若有药物或食物过敏史,则提示其可能为高敏体质,应予加强监护;(2)给药前做皮试,皮试阴性者可使用哌拉西林他唑巴坦,皮试阳性者则更换其他抗菌药物;(3)输液浓度不宜过高,应按照药品说明书进行稀释,不应根据临床经验自行减少溶媒用量;(4)滴速不宜过快,哌拉西林他唑巴坦说明书规定,滴注时间应为30 min以上,我院较多地集中60~100 min 内输完滴速25~40 滴/min),哌拉西林他唑巴坦是时间依赖性抗菌药物,其抗菌效 能取决于血药浓度> MIC 的维持时间,已有许多该药的 PK/PD 研究表明,较低剂量静脉持续滴注(有条件者可持续24h给药)比高剂量短程给药抗菌效能更好[14-15]。因此,较慢的滴速不但可以达到更好的抗菌效能,也能减 少过敏反应的发生风险。
 
3.4  本研究的局限性 本研究由于是回顾性研究,数据的缺失不可避免,试验组有2 例病例的信息采集不全(1例肾功能未检测、1例滴速未记录),因此,我们舍弃了这2例病例(缺失率3.28%)。对于临床研究,一般认为如失访率大于5% 应引起注意,如果大于20%则研究结果可能没有参考价值[16];本研究对照组的选取,严格来讲应选择2012-2017年同期使用哌拉西林他唑巴坦未发生过敏反应的全部病例(23279例),但由于病例数目太大,因此选择采用随机抽取126份病例作为对照组的方法,尽管不少类样本和总体之间始终存在一定的差异,这也是本研究的不足之处。
 
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