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PSD-95 在神经损伤后表达作用的研究进展论文

发布时间:2018-12-19 00:40:18 来源:职称论 我要评论














职称论(zhichenglun.com):

摘要:神经损伤后严重影响了患者生活质量,神经损伤后的修复问题一直以来都是热点与难点。近年来研究发现 n- 甲基 -d- 天冬氨酸受体 / 突触后致密蛋白 95/ 神经元型一氧化氮合酶(nMdar/Psd-95/nnos)复合物在神经损伤后的修复及神经病理性疼痛中扮演着重要的角色。回顾近年来国内外诸多对 nMdar/Psd-95/nnos 在神经修复中的研究,现对其可能存在的机制进行综述。

关键词:P 复合体;脑缺血;外周神经损伤

本文引用格式:韩雪峰 , 张析哲 , 周琪 .Psd-95 在神经损伤后表达作用的研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(77):37,47.

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0引言

近年来,中枢与外周神经损伤的发生率呈逐渐增加的趋势。调查显示,缺血性脑中风的发病率以每年 9% 的速度上升。因此,对于缺血性神经元损伤机制的研究成为人们关注的热点。有研究报道,外周神经损伤后 PSD-95 蛋白表达的增加可导致一系列病理性疼痛的发生。现从以下机制探讨 PSD-95 蛋白表达在中枢神经系统损伤与外周神经系统病变的作用。

谷氨酸是脑内重要的神经兴奋性递质,对中枢神经系统的发育及功能具有不可替代的作用。在脑缺血的情况下,谷氨酸的大量释放导致神经元的溃变与死亡 [1]。

1 NMDA 受体

NMDA 受体在中枢神经系统中发挥着重要的作用,参与学习与记忆的形成;参与中枢神经系统的发育的突触的生成、可塑性的形成与谷氨酸介导的神经系统毒性;可作为某些神经系统疾病的治疗靶点,如脑梗塞、神经病理性疼痛、癫痫及精神分裂症等

2 PSD-95

突触后致密物(Postsynaptic Density)是兴奋性突触后膜超级信号分子复合体,是突触发挥传递功能的重要物质。PSD 位于树突棘的头端,呈宽 200~800nm,厚 30~50nm 的盘状 [2],PSD 的解剖结构在高分辨率的显微镜与体验抗体的标记下分为 3 层:第一层为膜受体、离子通道、以 NMDA 受体为中心,外周围绕 AMPK 受体;第二层为丰富的脚手架 蛋 白 尤 其 是 PSD-95;第 三 层 为 Shank 蛋 白(SH3 and Ankyrin Repeat-containing Protein)与鸟苷酸激酶相关蛋 白(Guanylate Kinase-Associated Protein, GKAP)家 族 成员,第三层的蛋白同时也与肌动蛋白的细胞骨架相连接 [2]。根据 PSD 分子量的重量大小,可以将其分为 4 类:PSD-95、 PSD-93、突触相关蛋白97(SAP-97)与 SAP102,PSD-95是含量最丰富、最重要的脚手架蛋白,主要存在于成熟的兴奋性谷氨酸能突触内 [3],其相对分子质量(Mr)为 95000,为突触后膜上的受体活动和稳定性所必需,在突触可塑性中起重要作用,是介导与整合突触信息最重要的突触蛋白同时也是鸟苷酸相关激酶家族成员之一 [4]。

3 nNOS

根据 mRNA 对基因的剪接的不同,目前已知有 10 多种nNOS(Neuronal nitric oxide synthase,神经一氧化氮合酶) 剪接体,其分子量为 160.8KD。nNOS 含有 C 末端的还原与N 末端的氧化两个结构域。其中 N 末端有两个不重叠的结合区:(1)PDZ 区:由 1~99 个氨基酸组成,参与活性 nNOS 二聚体的形成;(2)β-finger 结构:由 100-300 个氨基酸组成,含有特定的氨基酸序列 -ETTF-,可以与其他蛋白质的 PDZ 结合而发挥其功能 [5]。

PSD-95 可以与 nNOS 结合时,PSD-95 的 PDZ2 结构域与 nNOS 的 PDZ 结构域结合而形成 PDZ-PDZ 二聚体。至此,PSD95 的 PDZ 结构域分别可以与 NMDA 的 NR2 亚基及 nNOS 的 PDZ 与 β-finger 结合而形成 NMDA-PSD95- nNOS 复合体,激活 nNOS 介导细胞毒作用 [6]。

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4 脑缺血神经元损伤与凋亡分子机制

脑缺血神经元损伤和凋亡的损伤机制为脑缺血再灌注损伤后脑缺血区域的血流量减少,脑细胞缺血缺氧,线粒体的功能受到抑制,ATP 生成受抑制,引起细胞膜去极化使电压依赖的钙离子通道开放,同时谷氨酸释放增加使受体激活而引起钙通道开放。长期的脑灌注不足是血管痴呆性疾病的重要发病机制,发病早期主要表现在认知功能不足,最终导致持久性的认知与神经系统功能障碍 [7]。

5 PSD-95 在外周神经系统中的作用

有研究表明,由谷氨酸过度激活 NMDA 受体介导产生的中枢敏化(Central Sensitization)在痛觉产生与维持方面有着重要的作用。根据流行病学调查,7%~8% 的人都会经历不同程度的慢性病理性疼痛。神经病理性疼痛是一种以自发痛(Spontaneous Pain)、痛觉过敏(Hyperalgesia)及痛觉异常(Allodynia)为特点的慢性痛疾病。突触后致密蛋白 95(PSD-95)在突触后膜与 NMDA 受体、神经元一氧化氮合酶(oNOS)通过蛋白 - 蛋白结合的形式形成 NMDA- PSD95-nNOS 信号分子复合物进而激活 oNOS 引发神经病理性疼痛 [8]。

6 展望

随着脑缺血性脑卒与糖尿病所致的病理性疼痛的发病率的逐年增加,且受到当下治疗手段的局限与药物治疗的效果欠佳,PSD-95 已经成为研究热点与难点。大量临床试验表明,由于神经系统存在可塑性,脑缺血损伤后的功能是有条件恢复的。对于 NMDA/PSD-95/nNOS 复合体来说,PSD-95 是一种重要的调节蛋白,不仅与结合细胞膜受体、离子通道与细胞黏附因子,还与细胞重要的信号通路蛋白结合发挥功能。虽然 NMDA 受体抑制剂与 nNOS 抑制剂也能减轻神经病理性疼痛,但也会影响其正常的生理功能而产生不必要的副作用。

综上所述,PSD-95 与脑缺血、神经病理性疼痛的关系还需进一步的临床研究,PSD-95 的小分子抑制剂势必会成为新的研究趋势。

参考文献

[1]梅和珊 , 王永利 . 脑缺血谷氨酸释放机制 [J]. 中国药理学学报 ,2005,4(22):393-396.
[2]Feng W, Zhang M. Organization and dynamics of PDZ-domain- related supramodules in the postsynaptic density[J].Nat Rev Neurosci,2009,10(2):87-99.
[3]Geifzu F, Partheir D, Goetze B, et al. Ocular dominance plasticity after stroke was preserved in PSD-95 knock out mice[J].PLoSOne,2016.11(3):71.

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