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血清miRNA在宫颈癌早期筛查及诊断中的研究进展论文

发布时间:2019-10-08 09:49:53 来源:职称论文 我要评论














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摘要:宫颈癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一,miRNA在多种肿瘤中差异表达,与肿瘤的发病和进展有关,但在宫颈癌患者中的血清学价值尚不明确,本文就血清miRNA在宫颈癌早期筛查及诊断中的相关研究做探讨。

关键词:宫颈癌;微小RNA;早期筛查;诊断
血清miRNA在宫颈癌早期筛查及诊断中的研究进展皿世界最新医学信息文摘,2019,19(31):42-43.

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引言

宫颈癌(CervicalCancer,CC)是妇女高发的恶性肿瘤,发病率和死亡率在全球女性癌症中均居第四位[1],其发病率逐年上升且有年轻化的趋势[21o陈春林[3]认为我国宫颈病变筛查率低,宫颈浸润癌,尤其是I B1期以上宫颈癌,仍是我们面临的主要问题,很多宫颈上皮内瘤变和早期宫颈癌患者无症状,就诊时已发展为浸润癌。早发现、早诊断对宫颈癌的防治尤为重要。目前尚无特异性的肿瘤标记物用于宫颈癌的早期筛查、诊断及预后判断,研究表明,差异表达的血清miRNA与宫颈癌的发生及进展有关。

1 miRNA的生物学功能

miRNA是真核生物体内广泛存在的很重要的非编码调控分子,是一类具有基因高度保守序列的长度,约为18〜23个核昔酸的单链小分子RNA。多数miRNA由RNA聚合酶H转录为含有帽子结构和多聚腺昔酸尾巴的茎环样结构的pri-miRNA,少数通过RNA聚合酶皿转录。位于细胞核内的初级pri-miRNA在Drosha酶及其辅助因子DGCR8作用下被剪接,修饰成为大小约70-100核昔酸的pre-miRNAs,被核转运受体转运至细胞浆,由Dicer进行二次加工把pri-miRNA切割为大小约22nt的不完全互补配对的双链RNA,形成含有成熟的miRNA功能链的核昔酸蛋白复合物。成熟的miRNA通过与靶mRNA的3'UTR和5'UTR中部分互补序列结合,导致mRNA降解,翻译抑制或转录激活[4]。每个miRNA可能靶向多个mRNA,而单个mRNA可能包含多个不同miRNA的结合位点。miRNA参与和调控很多正常细胞的生理过程,如增殖、分化、凋亡,是细胞周期中G1/S期的重要因子,在机体的生长发育、细胞分化、物质代谢等过程发挥重要的作用,与多种疾病的发生、发展关系密切。

2血清miRNA与肿瘤的诊断

目前miRNA与肿瘤的研究已成为生命科学研究领域的新热点,在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌中的研究相对深入,但在宫颈癌中尚处于探索阶段。对宫颈癌中miRNA表达谱的分析,不仅探究miRNA与宫颈癌发生、发展之间的相关性,也为宫颈癌的诊断、治疗及预后提供新的思路。组织、细胞、血清、血浆、唾液、尿液、脑脊液中均可检测到miRNA[5-6],其最显著的特点是在细胞内外环境中的高度稳定性及组织细胞来源的特异性,对不同的肿瘤具有较好的诊断意义[7]。刘洪璐[8]认为外周血多种miRNA是多种癌症的早期诊断标志物,联合检测以及肿瘤特异性miRNA与血清学、影像学等联合检测,均可提高肿瘤早期诊断的灵敏度和特异性。


数量相对较少且分子小,检测灵敏度较传统的蛋白标记物更高,适于建立快速便捷的临床检测方法,因此在肿瘤诊断方面优势突出。多数RNA容易被RNA酶降解,但血清miRNA敏感度高,短且稳定,耐强酸强碱,长期保存及煮沸也难降解回。因此,血清miRNA可作为宫颈癌的早期诊断、治疗及预后的标记物,具有重要的研究意义及临床应用价值。

3血清miRNA在宫颈癌中的诊断价值

宫颈癌的临床诊断主要依靠宫颈脱落细胞学及阴道镜检查、HPV DNA分型检测、宫颈活检,但费用高,耗时长,有创伤,依从性差。但血清miRNA检测创伤小、方便快速、可重复,有利于宫颈癌的临床诊断。近年很多学者研究miRNA在宫颈癌中的发生、发展机制。Li等[10]证明血清miR-486-5p在CC患者血清明显过表达,通过抑制PTEN表达和激活宫颈癌的致癌基因PI3K/Akt通路,刺激细胞增殖、迁移和侵袭。miR-21在宫颈癌血清上调,靶向TIMP3促癌细胞的增殖、存活和迁移及侵袭活动。Kong等[11]发现宫颈癌患者血清中hsa-miR-92a表达明显升高,分期越晚越高,其可作为宫颈癌诊断的独立标志物°Nagamitsu等[12]在CC患者的血清样本中发现1223个miRNA,其中miR-1290表达明显升高。

HPV持续感染是宫颈癌明确的致病因素,可使细胞癌基因或抑癌基因作用的miRNAs表达改变。常春红等冋研究血浆miRNA-155在HPV阳性CC患者中异常高表达。冯磊等[14]发现血浆miRNA-10b与鳞状细胞癌抗原水平升高,联合应用可提高CC诊断的准确性。刘京康等[15]发现miRNA18a和miRNA92a在HPV阳性宫颈癌及CIN患者血清中异常高表达,单独或联合检测血清有助于CIN及CC早期诊断,可作为高危型HPV阳性妇女CC筛查的潜在分检标记物。因此,血清miRNA对HPV阳性CC的诊断具有一定价值。

检测单一标志物存在敏感性、特异性不足等缺点,可联合检测多种miRNAs分子,并评价其作为CC肿瘤标记物的诊断价值。周玉飞等[16]研究发现CC患者血清中miRNA-21表达显著升高,miRNA-34a降低,二者对CC的诊断有一定预测效能。Xin等[17]研究CIN患者血清中4种miRNAs(miR-9、miR-10a、miR-20a、miR-196a)的表达显著上调,联合检测有利于早期诊断CIN。Zhang等[18]全面评估了大量宫颈癌患者血清miRNA的含量,构建了由miR-497、miR-16-2*、miR-195和miR-2861四个分子组成的血清miRNApanel,其不仅能区分CIN患者与晚期宫颈癌患者,而且还能在大量健康受试者中发现CIN患者,可作为一种新型的宫颈癌早期检测的无创生物标志物。Jia等[19]从全基因组血清miRNA表达谱中鉴定出的5种血清miRNA(miR-21、miR-29a、miR-25、miR-200a和miR-486-5p)比任何单个miRNA检测、鳞状细胞癌抗原及CA125检测具有更强的敏感性和特异性,可能作为早期宫
颈癌一种非侵入式的、精确的诊断标志物。李永杰等㈣认为microRNA联合TCT、HPV对早期宫颈癌的诊断具有较高的敏感性、特异性及诊断符合率。宫颈癌中差异表达的miRNA可能作为宫颈癌一种非侵入式的、精确的诊断标志物,对宫颈癌的治疗及预后监测有很大的临床意义。

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4血清miRNA与宫颈癌的预后

宫颈癌预后不良的主要因素是淋巴结转移,临床主要依靠磁共振、CT等影像学检查,但对于微小病灶的检出有一定局限性,尚无特异性标记物用于指导宫颈癌预后。miRNA与宫颈癌的预后密切相关,有利于宫颈癌预后评估。管晓卿等[21]发现血浆miRNA-644异常表达与宫颈癌临床病理特征及预后密切相关。Sun等[22]研究血清miR-425-5p在CC中上调,尤其在TNM高分期和淋巴结转移阳性,可作为宫颈癌的潜在的预后标志物。Tang等㈣证实在CC患者血清中miRNA-218下调,与肿瘤侵袭性有关o Jiang等[24]发现血清miR-101水平较高的CC患者总体生存时间明显延长,是CC预后不良的独立预测因子。黄晓艳等四认为CC患者血清中miR-29a表达下调,miR-92a上调,可能是宫颈癌筛查和潜在的监测标志物。

5小结

因此,miRNA在宫颈癌中异常表达与宫颈癌的发生、发展及预后关系密切。现检测miRNA的研究成本高,研究样本不多,选择合适的宫颈癌诊断及预后判断的标记物仍需要多中心、大样本及多方面的研究验证。miRNA在宫颈癌中具体调节机制尚不清楚,需进一步探索和研究,相信随着miRNA在宫颈癌研究的深入,其具体调节通路将被揭示,将有助于宫颈癌的诊断、治疗及预后。

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